Το πιο περίεργο όπλο του ανοσοποιητικού συστήματος

από Επισκέπτης 23/6/2021, 7:21 am

Το πιο περίεργο όπλο του ανοσοποιητικού συστήματος Kapito10

Για δεκαετίες, τα ουδετερόφιλα κύτταρα είχαν θεωρηθεί «ελαφρόμυαλοι κληρωτοί». Όμως, αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο ως σούπερ - στρατιώτες.

Κάθε σταγόνα πύου που συμπιέζεται έξω από το ανθρώπινο σώμα είναι ένα απαίσιο θέαμα - ένα σουβενίρ μιας λοίμωξης που πήγε στραβά. Είναι επίσης ένα μνημείο πολέμου, αφιερωμένο στα πτώματα χιλιάδων μικροσκοπικών στρατιωτών που κάποτε κυριαρχούσαν στο αίμα. Οι πεσόντες είναι τα ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα: γενναία ανοσοκύτταρα που συσσωρεύονται στο αίμα κατα δισεκατομμύρια, περιμένοντας να σπεύσουν σε περιοχές τραυματισμού ή λοίμωξης, ως πρώτη γραμμή άμυνας.

Ίσως είναι η σύντομη διάρκεια ζωής τους, ίσως το γεγονός ότι είναι το κύριο συστατικό του πύου. Για οποιονδήποτε λόγο, τα ουδετερόφιλα έχουν συκοφαντηθεί ιστορικά, ως επουσιώδεις μάχιμοι. Είναι μακράν τα πιο άφθονα λευκοκύτταρα στο αίμα, μεταξύ των πρώτων ανοσοκυττάρων που ξεκινούν τη μάχη και μεταξύ των πρώτων που χάνονται στον αγώνα που ακολουθεί. Είναι, εξ ορισμού, αναλώσιμα, αντικαταστάσιμα, και σχεδόν παράλογα κοινά και επισημαίνονται από τους βιολόγους περισσότερο για την τάση τους να πεθάνουν παρά για τον ρόλο που διαδραματίζουν για να μας κρατήσουν ζωντανούς.

Αυτό όμως είναι μια λυπηρή και λανθασμένη κατάταξη ενός υπερδύναμου κυττάρου. Ενώ άλλα ανοσοκύτταρα σέρνονται με ταχύτητες μόλις δύο μικρομέτρων ανά λεπτό, τα ουδετερόφιλα μπορούν να περάσουν μέσα από τα αιμοφόρα αγγεία 10 φορές πιο γρήγορα και είναι αρκετά εύκαμπτα ωστε να μπορούν να συμπιεστούν σε χώρους που εκτείνονται σε λιγότερο από το ένα όγδοο του πλάτους τους. Είναι θεραπευτές που μπορούν να βοηθήσουν στην επούλωση των τραυματισθέντων ιστών. Μπορούν επίσης να καταπολεμήσουν τους όγκους και να διαμορφώσουν τη μοίρα των ανοσοκυττάρων που τα ακολουθούν.

Τα ουδετερόφιλα φιλοξενούν επίσης ένα από τα πιο τρομακτικά όπλα του ανοσοποιητικού συστήματος: Μπορούν να ξεμπλοκάρουν το γενετικό υλικό που κανονικά συσκευάζεται σε ένα σφιχτό σβόλο στο κέντρο τους, να το εμπλουτίσουν με τοξικές πρωτεΐνες και ενώσεις και στη συνέχεια να το εκτοξεύσουν σαν ένα θανατηφόρο φτάρνισμα - μια μετατροπή σε όπλο του δικού τους DNA. Το τελικό προϊόν είναι ένα κολλώδες, δηλητηριώδες δίχτυ που ονομάζεται εξωκυτταρική παγίδα ουδετερόφιλων ή ΝΕΤ, που μπορεί να νεκρώσει πολλά μικρόβια ταυτόχρονα. Αλλά τα NET είναι ένα δίκοπο μαχαίρι: Όταν εκτοξευτούν κάτω από λανθασμένες συνθήκες, μπορεί να βλάψουν τον ξενιστή τους, να δημιουργήσουν σοβαρούς θρόμβους αίματος ή να προκαλέσουν συμπτώματα ασθενειών τόσο καταστροφικών όπως ο καρκίνος, ο ερυθηματώδης λύκος και ο κορονοϊός. Ερευνητές σε όλο τον κόσμο, παγιδευμένοι επιστημονικά από τα NETs, ρίχνουν τώρα πόρους για να τα σταματήσουν και να μετατρέψουν τα εξαπατηθέντα ουδετερόφιλα ξανά, σε συμμάχους του οργανισμού.

Το πύον είναι ένα αηδιαστικό πράγμα, αλλά χρήσιμο. Διαλαλεί στον κόσμο ότι τα ουδετερόφιλα ήταν εδώ. Και ήταν απολύτως αποτελεσματικά. Τα ουδετερόφιλα θα έπρεπε, να είναι διαβόητα. Ίσως, μέρος της βιολογικής τους επιρροής να επισκιάζεται από την αφοσίωσή τους στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, τον συχνά παραμελημένο κλάδο του αμυντικού μας μηχανισμού που μάχεται τις ασθένειες του σώματος και είναι γρήγορος, αμβλύς και μάλλον ανακριβής. Σε αντίθεση με τους προσαρμοστικούς παράγοντες όπως τα αντισώματα και τα Τ κύτταρα - που μπορούν να θυμηθούν τις προηγούμενες συναντήσεις με παθογόνα και να επαναπροσδιορίσουν επανειλημμένα την αμυντική τους τακτική - τα κύτταρα του έμφυτου συστήματος επιτίθενται αδιακρίτως σε οτιδήποτε βρίσκεται κοντά τους και δεν το αναγνωρίζουν, κερδίζοντας την φήμη μεταξύ των επιστημόνων, ως «ανεγκέφαλων νεοσυλλέκτων».

Ακόμα και μεταξύ των κυττάρων του έμφυτου μηχανισμού άμυνας, τα ουδετερόφιλα συχνά απεικονίζονται σε σχολικά βιβλία ως ιδιαίτερα ατυχή: κύτταρα που σπεύδουν αυτόματα σε περιοχές μόλυνσης ή τραυματισμού, μόνο για να καταρρεύσουν μαζικά πριν αρχίσουν πολλές από τις πραγματικές μάχες - ο πόλεμος που διεξάγεται από πιο «εξελιγμένα» κύτταρα. Για δεκαετίες, οι ερευνητές ισχυρίζονταν ακόμη και ότι τα ουδετερόφιλα δεν θα πρέπει να θεωρούνται κλασικά κύτταρα του ανοσοποιητικού. «Κανείς δεν πίστευε ότι ήταν ενδιαφέροντα», λεει η Denisa Wagner, ανοσολόγος στο Χάρβαρντ, που μελετά τα ουδετερόφιλα εδώ και δεκαετίες. «Όλοι κοιτάζουν τα αντισώματα, όλα αυτά που ακούγονται σέξι». Τα ουδετερόφιλα, συγκριτικά, φαίνονται σαν μια εξαιρετικά βαρετή ομάδα. Για να γίνουν ακόμη χειρότερα τα πράγματα, δεν μπορούν να καλλιεργηθούν σε εργαστήρια και πρέπει να συλλέγονται φρέσκα από το αίμα ή άλλα σωματικά υγρά κάθε φορά που είναι να μελετηθούν, κάνοντας τους ερευνητές απρόθυμους να πειραματιστούν με αυτά.

Οι λίγοι επιστήμονες που τους έβγαλαν τον άδοξο μανδύα ωστόσο, βρήκαν γρήγορα έναν πλούτο γνώσεων που ανέμενε να αποκαλυφθεί. Η Anna Huttenlocher, ρευματολόγος και βιολόγος κυττάρων στο Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν στο Madison, έχει περάσει χρόνια παρακολουθώντας τα κύτταρα να κάνουν ζουμ στους ιστούς και να χτίζουν δομές στο εργαστήριο. Είναι, όπως τα περιγράφει, ικανά για εξαιρετικά κομψά ακροβατικά, κερδίζοντας από τους ερευνητες, τίτλους τόσο ευχάριστους όσο «κυλώντας» και «τρεκλίζοντας», καθώς χοροπηδούν στο αίμα. Τα ουδετερόφιλα, όπως λεει η Huttenlocher, είναι γρήγορα, ευέλικτα και ακριβή όταν ταξιδεύουν, χτυπώντας άλλα κύτταρα «με γροθιές» και έπειτα εισδυουν σε χώρους που οι σύντροφοί τους δεν μπορούν. «Είναι οι καλύτεροι μετανάστες στο σώμα μας», προσθέτει .

Τα παλαιά κεφάλαια των βιβλίων που περιγράφουν τις μαχες των ουδετερόφιλων, ξαναγράφονται προκειμένου να εξηγήσουν την κινητοποίηση και την ψυχραιμία αυτων των κυττάρων. Μόλις φτάσουν στον προορισμό τους, τα ουδετερόφιλα εκπέμπουν ξέφρενα σήματα σε χιλιάδες και χιλιάδες συντρόφους τους, έως ότου έχουν αφιχθεί αρκετά για να πλημμυρίσουν τον προσβεβλημένο ιστό σαν ένα εξαγριωμένο, παλλόμενο σμήνος. Αυτό λειτουργεί καλύτερα ενάντια σε ένα παθογόνο όπως πχ ένα μικρόβιο, το οποίο μπορούν να σταματήσουν έξω από τα κύτταρα. Μέσα σε λίγα λεπτά από την εισβολή, οι ορδές των ουδετερόφιλων κατακλύζουν τους αντιπάλους τους και αρχίζουν να πετούν επιβλαβείς - μικροβιοκτόνες χειροβομβίδες. Ο στόχος είναι ο περιορισμός του πολλαπλασιασμού του μικροβίου. «Κάθε λεπτό που κερδίζεις στην αποτροπή της εξάπλωσης της μόλυνσης στον οργανισμό, είναι καλά νέα», λεει ο Christian Con Yost, νεογνολόγος και βιολόγος ουδετερόφιλων στο Πανεπιστήμιο της Γιούτα. «Κάνουν ότι μπορούν για να το καταφέρουν», προσθέτει..

Το μακελειό αυτών των συγκρούσεων μπορεί να είναι συγκλονιστικό: Τα περισσότερα ουδετερόφιλα πιστεύεται ότι πεθαίνουν λίγες ώρες μετά τη γέννηση τους στον μυελό των οστών, είτε στα χέρια ενός μικροβίου είτε από την έκρηξη των δικών τους αυτοσχέδιων βομβών. Αλλά αυτή η αφήγηση είναι υπερβολικά απλοϊκή. Πολλά ουδετερόφιλα επιβιώνουν από την πρώτη τους επιδρομή και δεν βλέπουν κανένα λόγο να θυσιαστούν. «Δεν θέλουμε πραγματικά πολλά κύτταρα να πεθαίνουν σε ιστούς», λεει η Huttenlocher. «Είναι μια διαδικασία που μπορεί να αφήσει πίσω της ένα ατημέλητο και δυνητικά φλεγμονώδες χάος», προσθέτει.

Ο Paul Kubes, ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο του Κάλγκαρι του Καναδά, και οι συνάδελφοί του προσπαθούν να καταγράψουν τα μέρη που πηγαίνουν τα ουδετερόφιλα για να πεθανουν. Πολλά φαίνεται να κατευθύνονται σε άλλους ιστούς που έχουν ανάγκη, ή να καταλήγουν στην αποθήκη ανοσοκυττάρων του σπλήνα. Άλλα, αποβάλλονται ως σωματικά απόβλητα, ή μπορεί ακόμη και να επιστρέψουν στην αρχική τους βάση - το μυελό των οστών - για ανακύκλωση σε μια νέα γενιά αμυντικών κυττάρων. «Η χαρτογράφηση αυτών των νεκροταφείων και του πότε και γιατί χρησιμοποιούνται», λεει ο Kubes, «θα μπορούσε να βοηθήσει τους επιστήμονες να συζητήσουν για πόσο καιρό μπορούν επιβιώσουν αυτα τα κύτταρα». «Αυτή είναι ίσως η πιο αμφιλεγόμενη περιοχή έρευνας αυτή τη στιγμή», προσθέτει ο Kubes. «Τα βρίσκουμε σε διαφορετικά είδη χώρων και ζουν για πολύ περισσότερο από ότι νομίζαμε», καταλήγει.

«Όλα τα ουδετερόφιλα πρέπει να πεθάνουν. Αλλά μπορούν να αφήσουν πίσω τους μια σειρά επικίνδυνων συντριμμιών και μη εκραγέντων πυρομαχικών. Τα θανατηφόρα NET τους ειδικότερα, φαίνεται να είναι μια τακτική τελευταία επίθεση για ουδετερόφιλα που έχουν υπερκεραστεί από μικρόβια, ή έχουν ξεμείνει από άλλα όπλα», λεει ο Kim Martinod, καρδιαγγειακός επιστήμονας στο KU Leuven του Βελγίου. «Θα θέλαμε να έχουμε κάποιο μηχανισμό που να προσπαθήσει, ως έσχατη λύση, να αναχαιτίσει τα παθογόνα», προσθέτει.

Τα NET είναι αρκετά ισχυρά και επίμονα ώστε να συνεχίσουν τον αγώνα ακόμα και μετά το θάνατο του πολεμιστή, όπως οι νάρκες που είναι διασκορπισμένες σε ένα πεδίο μάχης. Τα μικρόβια που παγιδεύονται από τα NET βρίσκονται καταδικασμένα όπως τα έντομα στον ιστό της αράχνης: Εάν δεν εξουδετερωθούν άμεσα από τα θανατηφόρα μόρια που κυριαρχούν στην κολλώδη δομή, τουλάχιστον θα ακινητοποιηθούν, «έως ότου αφιχθούν άλλα ανοσοκύτταρα και τα καταστρέψουν», λεει ο Shuichi Takayama, βιοϊατρικός μηχανικός που δημιουργεί τεχνητο NET στο εργαστήριό του στο Georgia Tech. «Είναι πραγματικά σαν κυψελοειδείς Spider Men», προσθέτει.

Η απελευθέρωση NET μπορεί να σημαίνει στιγμιαίο θάνατο για τα ουδετερόφιλα. Αλλά σε μια μακάβρια τροπή, ο Kubes και άλλοι διαπίστωσαν πως ορισμένα ουδετερόφιλα μπορούν να καθυστερήσουν το θάνατο τους, ίσως για ώρες μετά την αποδόμηση τους. Αφού εκτοξεύσουν το γενετικό τους υλικό, ορισμένα ουδετερόφιλα θα κινηθουν αργά προς τα εμπρός, προσπαθώντας ακόμη να αδρανοποιήσουν αδέσποτα μικρόβια που δεν έπιασε ο ιστός τους. «Σέρνονται σαν ζόμπι», λεει η Rachel Kratofil, μία από τις μεταπτυχιακές φοιτήτριες του Kubes. Πολλές από τις λεπτομέρειες που υπαγορεύουν ποια ουδετερόφιλα παραμένουν εν ζωή είναι ακόμα σκοτεινές. Μερικοί ερευνητές πιστεύουν ότι ορισμένα κύτταρα μπορεί να είναι σε θέση να αποβάλουν μόνο κλάσματα του DNA τους και να διατηρήσουν το υπόλοιπο, αν και δεν είναι σαφές κατα πόσο και ποια έχουν την ευχέρεια αυτης της επιλογης.

Οι επιπτώσεις των NET είναι ευρείας εμβέλειας, με τρόπους καλούς και κακους. Από τη μία πλευρά, οι παγίδες μπορούν να αλλάξουν εντελώς την πορεία μιας επαπειλούμενης λοίμωξης, όπως έχει δείξει η εργασία της ομάδας του Kubes, διακόπτοντας μια αύξηση των μικροβίων ή των ιών, που διαφορετικά θα είχε ξεφύγει από τον έλεγχο. Απο την άλλη πλευρα, η διαδικασια απελευθερωσης των NET είναι χαοτική. Εύκολο να εκλυθούν αλλα αδύνατο να ανακληθουν. «Απο την στιγμή που θα βγει από το ουδετερόφιλο το NET δεν μπορεί να διακρίνει τι πιάνει, είτε είναι μικροβιακό είτε ανθρώπινο, επικίνδυνο ή καλοήθες», λεει ο Nades Palaniyar, βιολόγος ουδετερόφιλων στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο του Καναδά. Οι τοξικές πρωτεΐνες του ΝΕΤ μπορούν να αποδομήσουν την εύθραυστη αρχιτεκτονική που συγκρατεί τα αιμοφόρα αγγεία, ενώ η κολλώδης επιφάνειά του προσκολλά γρήγορα και ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια, το τέλειο ικρίωμα για δημιουργία θρόμβων. Στη συνέχεια, η καταστροφή προσελκυει ακόμη περισσότερα ανοσοκύτταρα στο σημείο της βλαβης και έτσι ξεκινά ένας φαύλος κύκλος.

Πολλοί επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένου του Martinod στο Βέλγιο, ερευνούν NET που σχηματίζονται σε όργανα και αιμοφόρα αγγεία - μέρη όπου τα ουδετερόφιλα μπορεί να προσελκυστούν από βλάβες, ακόμη και αν δεν υπάρχουν μικρόβια. Απρόβλεπτα NET είναι πλέον γνωστό ότι επηρεάζουν την καρδιά, τους πνεύμονες, τα νεφρά, το ήπαρ, το πάγκρεας και τον εγκέφαλο. εμπλέκονται επίσης σε ιογενείς ασθένειες όπως ο κορονοϊός, στις οποίες οι θρόμβοι αίματος σχηματιζονται ανεξέλεγκτα. Σοβαρές λοιμώξεις από κορονοϊό, λεει ο Martinod, «είναι μια τέτοια τέλεια καταιγίδα για απελευθέρωση NEΤ - σχηματίζονται στον πνεύμονα, αλλά και συστημικά». Τα αδέσποτα κομμάτια του DNA του ουδετερόφιλου, μπορούν επίσης να προσελκύσουν αντισώματα, τροφοδοτώντας αυτοάνοσες καταστάσεις όπως ο λύκος. Τα NET μπορούν ακόμη και να προστατεύσουν τα καρκινικά κύτταρα από άλλα μέλη του ανοσοποιητικού συστήματος ή να τα προωθήσουν καθώς μεγαλώνουν.

«Τα ΝΕΤ είναι τόσο όμορφα», λεει ο Martinod. «Περνώ τον περισσότερο χρόνο μου προσπαθώντας να τα αποτρέψω από το να παραχθούν». Η εκτέλεση αυτής της αποστολής, ωστόσο, δεν είναι ασήμαντη. Τα ουδετερόφιλα, τελικά, είναι από τα πιο απαραίτητα κύτταρα του σώματος. «Εάν δεν έχει κανεις ουδετερόφιλα, μπορεί να πεθάνει από μόλυνση εντός 24 - 72 ωρών», λεει η Kratofil. Ο στόχος λοιπόν είναι, να αδρανοποιηθουν τα NET χωρίς να εξαλειφθούν τα κύτταρα που τα παράγουν. Μερικοί ερευνητές δοκιμάζουν αυτήν την τακτική κατά του κορονοϊού τεμαχίζοντας τα NET που έχουν ήδη σχηματιστεί - χρησιμοποιώντας ισχυρά μόρια που μπορούν να διατάμουν τμήματα του DNA. Αλλά ο Martinod ανησυχεί για αυτήν την προσέγγιση: «Εάν τα σπάσουμε σε μικρότερα κομμάτια, τα αφήνουμε να κυκλοφορήσουν ελεύθερα», λεει. Μια άλλη επιλογή, προσθέτει ο Kubes, θα μπορούσε να είναι η φίμωση των ουδετερόφιλων, έτσι ώστε να μην μπορούν αναπτύξουν καθόλου τα γενετικά πυρομαχικά τους, σαν να τοποθετούμε μόνιμα την ασφάλεια σε ένα όπλο. «Αλλά αυτό είναι πιθανώς μια πιο δύσκολη θεραπεία για να τελειοποιηθεί», συμπληρώνει.

Τα ουδετερόφιλα δεν είναι χαζά. Έχουν εξελιχθεί για να επιλύουν προβλήματα - σάρωση παθογόνων και καθηλωση τους, επιδιόρθωση βλαβών και διάνοιξη δρόμων για την ανάπτυξη νέων ιστών. Οι ουσιαστικές ικανότητές τους δημιουργούν σημαντικούς κινδύνους για τον ξενιστή τους, αλλά και μια τεράστια δυνατότητα για να αξιοποιηθούν προς όφελος του. Εάν τα κύτταρα μπορούν να επιδεινώσουν τους όγκους, για παράδειγμα, ίσως μπορούν να τους ελέγξουν επίσης. Ένα ουδετερόφιλο δεν είναι κάποιος στρατιώτης πεζικού που προορίζεται να μουμιοποιηθεί στο πύον. Είναι ένας βαριά οπλισμένος κομάντο, που πρέπει να αναπτύσσεται σε θέση μάχης, με προσοχή. Είναι ένας σούπερ - στρατιώτης που εκσφενδονίζει NET, του οποίου οι πραγματικές δυνατότητες μπορεί να μην έχουν αξιοποιηθεί πλήρως.

Πηγή: Onmed